Neuartige Kombinationstherapie zur Bekämpfung von Antibiotika

Jul 19, 2023

6. Juni 2023

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von der Singapore-MIT Alliance for Research and Technology

Forscher der Antimicrobial Resistance (AMR) Interdisciplinary Research Group (IRG) der Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), dem Forschungsunternehmen des MIT in Singapur, in Zusammenarbeit mit der Nanyang Technological University Singapore (NTU Singapore) und dem National University Hospital (NUH). ) haben eine neuartige Therapie durch die Kombination zweier Antibiotika, Rifaximin und Clarithromycin, zur Behandlung von Mycobacterium abscessus entdeckt, einem nichttuberkulösen Mykobakterium, das chronische Lungeninfektionen verursacht.

Durch NTM verursachte Infektionen stellen weltweit ein schnell wachsendes Gesundheitsproblem dar, insbesondere im Zusammenhang mit Lungeninfektionen. Unter den NTMs ist M. abscessus einer der häufigsten und verursacht Lungeninfektionen bei Menschen mit Immunschwäche oder zugrunde liegenden Lungenerkrankungen. M. abscessus wurde auch mit schweren Infektionen in verschiedenen anderen Körperteilen in Verbindung gebracht, darunter der Haut, Gelenke, Weichteile und Operationsstellen. Diese Infektionen sind aufgrund der ausgeprägten angeborenen Resistenz des Bakteriums gegen viele häufig verwendete Antibiotika schwer zu behandeln.

Derzeit werden Infektionen mit M. abscessus mit einem Multimedikamentenschema behandelt, das Clarithromycin einschließt, aber einige Unterarten von M. abscessus entwickeln bei wiederholter Exposition gegenüber dem Medikament eine Resistenz. Infolgedessen sind die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, was zu anhaltenden und wiederkehrenden Infektionen und in einigen Fällen sogar zum Tod führt. Da Clarithromycin die Hauptstütze der NTM-Behandlungen und derzeit das einzige hochwirksame orale Antibiotikum zur Behandlung von M. abscessus-Infektionen ist, besteht ein dringender medizinischer Bedarf an der Identifizierung von Verbindungen, die Clarithromycin verstärken, um die Wirksamkeit von Clarithromycin gegen M. abscessus wirksam wiederherzustellen.

Eine aktuelle Studie von SMART-Forschern mit dem Titel „Rifaximin potenziert Clarithromycin gegen Mycobacterium abscessus in vitro und im Zebrafisch“, die in der Zeitschrift JAC-Antimicrobial Resistance veröffentlicht wurde, brachte vielversprechende Ergebnisse zur Verwendung von Rifaximin (einem Antibiotikum, das häufig zur Behandlung von bakteriellen Magen-Darm-Infektionen eingesetzt wird) als ein Clarithromycin-Verstärker mit der Fähigkeit, die Clarithromycin-Empfindlichkeit zu erhöhen und seine Fähigkeit, M. abscessus abzutöten, zu verbessern.

Während der Entdeckungsphase der Studie führten die Forscher Arzneimittel-Screening-Kampagnen durch und identifizierten erfolgreich mehrere Arzneimittelkandidaten als Clarithromycin-Potentiatoren. Weitere präklinische Tests dieser Arzneimittelkandidaten bestätigten, dass Rifaximin der wirksamste Clarithromycin-Verstärker ist, wobei die Kombination von Rifaximin und Clarithromycin sowohl in vitro als auch in einem Zebrafischembryo-Infektionsmodell Wirksamkeit zeigte.

„Wir sind uns der dringenden Notwendigkeit bewusst, das wachsende Problem der Clarithromycin-Resistenz bei M. abscessus anzugehen, und freuen uns, Rifaximin als wirksamen Clarithromycin-Verstärker entdeckt zu haben. Obwohl es hauptsächlich bei Magen-Darm-Infektionen eingesetzt wird und nur eine begrenzte Wirksamkeit gegen arzneimittelresistente M. abscessus aufweist, „Unsere Studie hat die synergistische Wirkung von Rifaximin mit Clarithromycin bei der wirksamen Eliminierung der Bakterien gezeigt“, sagte Dr. Boon Chong Goh, Erstautor des Artikels und leitender Forschungswissenschaftler bei SMART AMR.

„Da aufgrund der angeborenen Resistenz von M. abscessus gegen die meisten Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, ist die neuartige Entdeckung der starken Kombination zwischen Rifaximin und Clarithromycin ein wichtiger Schritt zur Bewältigung der Herausforderung der Behandlung von NTM-Infektionen. Als von der FDA zugelassene Arzneimittel sind wir wird in der Lage sein, den Prozess zu beschleunigen und die Erkenntnisse in verbesserte Behandlungsergebnisse für Patienten mit M. abscessus-Infektionen umzusetzen“, fügte Professor Peter C. Dedon, korrespondierender Autor des Papiers, Co-Lead Principal Investigator bei SMART AMR und Professor am MIT, hinzu.

Die Forscher vertiefen ihre Forschung mit präklinischen Tierstudien, um sich auf klinische Studien am Menschen vorzubereiten. Da sowohl Rifaximin als auch Clarithromycin von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen sind, können die präklinischen Studien zur Bewertung ihrer Kombination gegen M. abscessus beschleunigt werden. Das Team arbeitet außerdem mit einem kommerziellen Produktionspartner zusammen, um Inhalationsformulierungen zu entwickeln, mit denen die Arzneimittelkombination direkt in die Lunge abgegeben werden kann, um sie in klinischen Studien am Menschen zu verwenden.

Mehr Informationen: Boon Chong Goh et al., Rifaximin verstärkt Clarithromycin gegen Mycobacterium abscessus in vitro und im Zebrafisch, JAC-Antimicrobial Resistance (2023). DOI: 10.1093/jacamr/dlad052